ADC 项目专利AI解读

专利 WO2022228422A1 具体项目 ADC
申请人 轩竹生物科技股份有限公司 ; 北京轩竹康明生物科技有限公司
靶点 HER2
摘要 本发明提供了一种双特异抗体偶联物（ADC），包含同时靶向HER2结构域II和结构域IV的双特异抗体、毒素（如MMAE）和连接子（如Val-Cit）。该双特异抗体通过共同轻链和异源重链设计，并引入Fc区突变（如knobs-into-holes）及去岩藻糖基化以增强ADCC效应。相比于已上市的ADC药物TDM1和DS8201，本发明提供的双特异ADC在多个HER2阳性肿瘤模型中展现出更优的抗肿瘤活性和耐受性，尤其对HER2中低表达的癌症具有治疗潜力。
🔑 重点化合物
靶向 T54, a bispecific antibody targeting HER2 domain II and IV, composed of a pertuzumab-based arm (with T30A mutation) and a trastuzumab-based arm (with N54T/D98S mutations), knobs-into-holes Fc (M428L); 同源轻链为修改后的曲妥珠单抗轻链 (N30S/S56Y)
T54-MMAE ADC
体外体内
DAR: 3.70 点击定位到桑基图
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Antibody
T54, a bispecific antibody targeting HER2 domain II and IV, composed of a pertuzumab-based arm (with T30A mutation) and a trastuzumab-based arm (with N54T/D98S mutations), knobs-into-holes Fc (M428L); 同源轻链为修改后的曲妥珠单抗轻链 (N30S/S56Y)
SEQ: 9、13、14
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Linker
mc-vc-PAB (maleimidocaproyl-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl)
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Payload
MMAE (monomethyl auristatin E, microtubule inhibitor)
linker-payload
靶向 T54-AF, afucosylated version of T54 (anti-HER2 domain II and IV bispecific antibody, same sequence as T54, produced in FUT8 knockout CHO cells)
T54-AF-MMAE ADC
体外体内
DAR: 3.46 点击定位到桑基图
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Antibody
T54-AF, afucosylated version of T54 (anti-HER2 domain II and IV bispecific antibody, same sequence as T54, produced in FUT8 knockout CHO cells)
SEQ: 9、13、14
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Linker
mc-vc-PAB (maleimidocaproyl-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl)
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Payload
MMAE (monomethyl auristatin E)
linker-payload
靶向 Trastuzumab (anti-HER2 domain IV humanized monoclonal antibody)
DS8201 ADC
体外体内
点击定位到桑基图
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Antibody
Trastuzumab (anti-HER2 domain IV humanized monoclonal antibody)
SEQ: 6、8
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Linker
tetrapeptide (GGFG) linker with self-immolative moiety
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Payload
DXd (DX-8951 derivative, topoisomerase I inhibitor)
TDM1 ADC
体外体内
点击定位到桑基图
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Antibody
Trastuzumab (anti-HER2 domain IV humanized monoclonal antibody)
SEQ: 6、8
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Linker
SMCC (succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate)
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Payload
DM1 (maytansinoid, microtubule inhibitor)
📋 其他测试化合物（无详细信息）
HerceptinIsotype controlPerjetaT54T54-AF
📊 代表性数据可视化
实施例 6b-1 人源异种移植乳腺癌模型BT474，给药后第7天（PG-D7）肿瘤体积测量
📈 折线图 📊 柱形图
实施例 6b-2 人源异种移植乳腺癌模型BT474，给药后第14天（PG-D14）肿瘤体积测量
📈 折线图 📊 柱形图
实施例 6b-3 人源异种移植乳腺癌模型BT474，给药后第21天（PG-D21）肿瘤体积测量
📈 折线图 📊 柱形图
实施例 7 人源异种移植胃癌模型N87，给药后第15天（PG-D15）肿瘤体积测量
2 个化合物：
T54-AF-MMAE DS8201
📈 折线图 📊 柱形图
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🧫 体外实验信息
实施例 化合物数 浓度范围 细胞系 实验方法
Ex.3a2——对双特异抗体T54及偶联物进行SEC纯度分析。
Ex.3b2——对双特异抗体偶联物T54-MMAE和T54-AF-MMAE进行HIC-HPLC分析以测定DAR值。
Ex.43——采用ELISA方法检测抗体/ADC与HER2抗原的结合活性。
Ex.5a4起始浓度300 µg/ml, 8倍稀释, 8个浓度SKBR3, N87检测T54、T54-MMAE等对乳腺癌细胞SKBR3和胃癌细胞N87的体外增殖抑制活性。
Ex.5b6起始浓度100 µg/ml, 6倍稀释, 8个浓度BT474, NCI-H2170, MDA-MB-175Ⅶ, SKOV-3, MCF-7, MDA-MB-435, NCI-H446检测去岩藻糖基化ADC对不同HER2表达水平肿瘤细胞的体外增殖抑制活性。
🔬 体内实验信息
实施例 化合物数 给药剂量 检测时间点 实验方法
Ex.6a22 mg/kg19、59 天在BT474乳腺癌移植瘤模型中评价T54-MMAE与TDM1的体内抗肿瘤效果。
Ex.6b24 mg/kg、1 mg/kg、0.25 mg/kg7、14、21 天在BT474乳腺癌移植瘤模型中评价去岩藻糖基化ADC T54-AF-MMAE与DS8201的体内抗肿瘤效果。
Ex.720.1 mg/kg、0.25 mg/kg、1 mg/kg、4 mg/kg15 天在N87胃癌移植瘤模型中评价去岩藻糖基化ADC T54-AF-MMAE与DS8201的体内抗肿瘤效果。
专利化合物筛选过程
体外筛选 体内评估 其他评估

👆 悬停实施例

将鼠标移动到桑基图右侧的实施例节点上，即可查看该实施例涉及的化合物编号。
共 5 个实施例 · 涉及 9 个化合物 · 4 个有详细信息